生化学研究室

研究室のサイトへ

シグナル伝達異常によって引き起こされる病態・疾患を理解する

ご挨拶

私達の身体は、異なる機能を持った細胞が集団を形成し、臓器を作り、様々な臓器が密に連絡をとることで生命活動が正常に働いています。もし、個々の細胞が勝手気ままな行動をとるようなことになると、個体のホメオスタシス(恒常性)が失われ、生命活動の破綻に繋がり、疾病・疾患を引き起こし、最悪な場合個体の死となります。私達は、個々の細胞が近傍の細胞とどのようにコミュニケーションをとり、互いに信頼関係を築いているかについて、遺伝子工学の技術を用いて解析しています。細胞間の信頼関係の築き方を理解することができれば、その破綻によって引き起こされる疾病・病態が理解できると考えております。また、細胞間の信頼関係構築をより良いものにするために「くすり」が必要となることもありますので、「くすり」の種(シーズといいます)を探し、創薬に繋がる研究も行っています。

研究概要

TGF-βファミリーシグナル異常がもたらす疾患の解明

私達は、なぜ様々な病気に罹患するのでしょうか?TGF-β (Transforming growth factor-β)ファミリーは、多彩な機能を持つサイトカインで、その生理作用は細胞増殖、細胞死、細胞分化、免疫調節、細胞運動等多岐に及んでいます。そのため、TGF-βファミリーシグナルに関与する分子の遺伝子異常は、様々な疾患を引き起こします。私達は、TGF-βシグナルの異常により引き起こされる疾患の分子メカニズムを解明することで、くすりの開発を通じて人間社会に少しでも貢献できるよう、日夜頑張っています。

TGF-βは、多くの細胞の増殖を抑制する作用を有していることが知られており、TGF-βシグナルに関連するタンパク質の遺伝子変異ががん化に関与していると言われています。加えてTGF-βは、ファイブロネクチン、コラーゲン等の細胞外マトリックスタンパク質の産生を亢進するため、TGF-βシグナル亢進は組織や臓器で線維化おこし、様々な病態を引き起こしていることが知られています。また、TGF-βは、アクチビンやBMPとファミリーを形成し、現在ヒトにおいて、33種類のファミリー分子から構成されており(図1)、

細胞増殖抑制作用以外にもアポトーシス、細胞分化、免疫調節、細胞運動、血管新生等を制御しており、発生直後の胎生期より成熟個体まで様々な組織・臓器で作用をもたらす生体にとって必須のシグナル系です(図2)。

TGF-βは、細胞膜上に存在している膜貫通型受容体のTGF-β II型受容体とTGF-β I型受容体に結合します。TGF-β II型並びにTGF-β I型受容体は、共にその細胞内領域内にセリンスレオニンキナーゼドメインを有しております。TGF-βがTGF-β II型受容体と結合するとTGF-β II型受容体セリンスレオニンキナーゼがTGF-β I型受容体の細胞膜直下に存在するセリンやスレオニンに富んだGSドメインと呼ばれる領域をリン酸化します。TGF-β I型受容体がリン酸化されると、今まで不活性化状態で存在していたTGF-β I型受容体セリンスレオニンキナーゼが酵素活性を有するようになります。引き続き、Smad anchor for receptor activation (SARA)と呼ばれるアダプタータンパク質がTGF-βシグナル伝達分子の特異型Smad (receptor-regulated Smad; R-Smad)であるSmad2及びSmad3をセリンスレオニンキナーゼ酵素活性を持つTGF-β I型受容体に提示することで、R-SmadのC末端セリン残基をリン酸化します。リン酸化されたR-Smadは、共有型Smad (Common partner Smad; Co-Smad)のSmad4と3者複合体を形成し、核に移行し、直接また他の転写因子を介して間接的に、TGF-βシグナルの直接標的遺伝子プロモーター内の特異的DNA配列に結合し、標的遺伝子の転写を制御しています(図3)。

TGF-βの生理活性の中で細胞増殖抑制作用が最も知られており、がん化初期段階で、TGF-βの持つ細胞増殖抑制作用により、がん細胞の増殖を抑制します。一方、がん化後期過程では、がん細胞から多量に分泌されたTGF-βがオートクライン(またはパラクライン)によりがん細胞の運動性を増強するだけではなく、近傍の免疫監視システムを低下させ、さらに血管新生を亢進させることで、がん細胞自身が増殖・転移しやすい微小環境を形成しています(図4)。

その他にも、TGF-βファミリーは骨・軟骨細胞の分化、脂肪細胞の分化にも関与していることが知られています。

私達は、特に最近TGF-βの直接の標的遺伝子で、様々な腫瘍組織で発現が亢進していることが報告されているTMEPAI (TransMEmbrane Prostate Androgen-Induced RNA)及びそのファミリー分子であるC18ORF1がTGF-βシグナルを特異的に抑制する分子であることを明らかにしました。TMEPAIとC18ORF1は、R-Smadとの結合に関してSARAと競合阻害することにより、SARAが充分量のR-SmadをTGF-β I型受容体に提示できないようにします。そのためTGF-β I型受容体セリンスレオニンキナーゼがR-Smadをリン酸化できなくなるために、TGF-βシグナルが抑制されるということを発見しました(図5)。

現在私達は、このTMEPAIファミリーの機能をさらに詳細に検討し、TMEPAIががんの悪性化にどのように関与しているかを明らかにすべく、腫瘍形成を可視化(図6)の技術等を用いて、研究をしています。

現在私たちの研究室で行っている研究内容は以下の通りです。

  1. TMEPAIファミリーによるがん進展制御
  2. TGF-βファミリーによるがん進展制御
  3. TGF-βファミリーによる軟骨細胞分化
  4. TGF-βファミリーによる脂肪細胞分化
  5. TGF-βシグナル阻害を目的とした抗がん剤のシーズ探索

教員紹介

伊東 進 教授 / 学位:薬学博士

  • 研究分野:TGF-βシグナルと疾患
  • 担当科目:薬学リテラシー (1年後期)   
    生化学Ⅰ(1年後期) 
    生物学実習(1年後期)
    生化学Ⅱ(2年後期)
    分子細胞生物学 (2年後期)
    生化学実習 (2年後期)
    分子生物学(3年前期)
    分子病理学(4年後期)
    生物系特論 (6年前期)
    総合薬学研究 (4年前期~6年前期)
    分子標的医薬品の創製 (6年前期)
    最終総合演習(6年後期)
    分子細胞生物学特論及び演習 (修士・博士)
    創薬科学ゼミナール1,2(修士)
    医療薬学ゼミナール1、2,3(博士)
    先端薬学特論 (博士)    

6年制薬学教育の傍ら、研究活動も行い、社会に還元できる研究成果を挙げることを目標に頑張っています。

詳細を見る

坂田 宣夫 講師 / 学位:博士(薬学)

  • 研究分野:転写因子、TGF-βシグナル伝達
  • 担当科目:早期体験学習(1年前期・後期)
    生と死(1年前期-4年後期)
    生化学1(1年後期)
    生化学2(2年前期)
    生物学実習(1年後期)
    生化学実習(2年後期)
    総合薬学研究(4年前期-6年前期)
    最終総合演習(6年後期)
    分子細胞生物学演習(大学院修士薬科学専攻・博士薬学専攻)

     

詳細を見る

中野 なおこ 助教 / 学位:博士(医学)

  • 研究分野:TGF-βシグナルと疾患
  • 担当科目:分子細胞生物学 (2年後期)
    生化学実習 (2年後期)

 

詳細を見る

佐野 圭吾 特任助教 / 学位:博士(医学)

  • 研究分野:病態医化学 血管生物学
  • 担当科目:生物学実習 (1年後期)
    生化学実習 (2年後期)
    分子細胞生物学 (2年後期)
    生物系特論 (6年前期)
    総合薬学研究 (4年前期~6年前期)
    早期体験学習 (1年前期~後期)
    生と死 (1年前期~4年後期)

基礎から臨床へと繋げられる研究を目指しています。

詳細を見る

もっと詳しく

研究室のサイトへ